Die Handlung beginnt 1841 in New Bedford, Neuengland und wird aus Sicht des jungen Ismael erzählt.
Ismael sucht eine Arbeit und beschließt als Matrose anzuheuern. Er geht nach New Bedford, auch weil ihn das Meer schon immer angezogen hat. In einer Herberge lernt er den polynesischen Harpunier Queequeg kennen und beide schließen Freundschaft. Obwohl sie vom wahnsinnig wirkenden Elias davor gewarnt werden, heuern Ismael und Queequeg in der Hafenstadt auf dem Walfangschiff „Pequod“ an.
Dass sich Ahab, der Kapitän dieses Schiffs, an Bord befindet, vermittelt sich ihnen in den ersten Tagen auf See nur durch die Geräusche, die sein künstliches Bein nachts auf Deck verursacht. Schließlich bekommen sie ihn zu Gesicht. Ahab trägt eine Beinprothese, die aus dem Kieferknochen eines Pottwals angefertigt worden ist. Dieser ungewöhnliche Werkstoff ist damit zu erklären, dass der Kapitän einen weißen Wal namens Moby Dick für den Verlust seines Beins verantwortlich macht.
Im Laufe der Walfangexpedition wird immer deutlicher, dass Ahab deren hauptsächlichen Zweck darin sieht, Moby Dick zu erlegen. Aber damit nicht genug: Ahab verfolgt dieses Ziel mit einer derartigen Wut und Besessenheit, dass der wirtschaftliche Nutzen der Expedition und menschliche Schicksale zunehmend zweitrangig werden.
So lässt er die Bergung erlegter Wale stoppen, weil Moby Dick in der Nähe sein soll.
Aus demselben Grund weigert er sich später, die Pequod nach Schiffbrüchigen eines anderen Walfängers, der Rachel, suchen zu lassen: ein Akt unterlassener Hilfeleistung, der in Seefahrerkreisen unweigerlich zur Ächtung führt, was Ahab aber nicht kümmert. „Ich würde sogar die Sonne angreifen, wenn sie mir etwas zuleide täte!“ stellt er für sich fest.